Penuaan didorong oleh gen yang tidak seimbang
• Studi baru menemukan bahwa sebagian besar perubahan tingkat molekuler yang terjadi selama penuaan dikaitkan dengan panjang gen
• Organisme menyeimbangkan aktivitas gen pendek dan panjang
• Penuaan disertai dengan pergeseran aktivitas gen menuju gen pendek, yang dikaitkan dengan penuaan yang dipercepat
• Peneliti: 'Penuaan adalah ketidakseimbangan halus, jauh dari keseimbangan' yang mengharuskan sel-sel Anda mengeluarkan lebih banyak upaya untuk berfungsi dengan baik
• Temuan dapat mengarah pada intervensi medis yang memperlambat atau bahkan membalikkan ciri biologis penuaan
EVANSTON, Ill. — Peneliti Northwestern University telah menemukan mekanisme yang sebelumnya tidak diketahui yang mendorong penuaan.
Dalam sebuah studi baru, para peneliti menggunakan kecerdasan buatan untuk menganalisis data dari berbagai jaringan, yang dikumpulkan dari manusia, tikus, tikus, dan killifish. Mereka menemukan bahwa panjang gen dapat menjelaskan sebagian besar perubahan tingkat molekuler yang terjadi selama penuaan.
Semua sel harus menyeimbangkan aktivitas gen panjang dan pendek. Para peneliti menemukan bahwa gen yang lebih panjang terkait dengan umur yang lebih panjang, dan gen yang lebih pendek terkait dengan umur yang lebih pendek. Mereka juga menemukan bahwa gen yang menua mengubah aktivitas mereka sesuai dengan panjangnya. Lebih khusus lagi, penuaan disertai dengan pergeseran aktivitas menuju gen pendek. Hal ini menyebabkan aktivitas gen dalam sel menjadi tidak seimbang.
Anehnya, temuan ini hampir universal. Para peneliti menemukan pola ini di beberapa hewan, termasuk manusia, dan di banyak jaringan (darah, otot, tulang dan organ, termasuk hati, jantung, usus, otak dan paru-paru) yang dianalisis dalam penelitian ini.
Temuan baru ini berpotensi mengarah pada intervensi yang dirancang untuk memperlambat laju — atau bahkan membalikkan — penuaan.
Studi ini akan diterbitkan pada 9 Desember di jurnal Nature Aging.
"Perubahan dalam aktivitas gen sangat, sangat kecil, dan perubahan kecil ini melibatkan ribuan gen," kataThomas Stoeger dari Northwestern, yang memimpin penelitian tersebut. "Kami menemukan perubahan ini konsisten di berbagai jaringan dan pada hewan yang berbeda. Kami menemukannya hampir di mana-mana. Saya merasa sangat elegan bahwa satu prinsip yang relatif ringkas tampaknya menjelaskan hampir semua perubahan aktivitas gen yang terjadi pada hewan seiring bertambahnya usia."
"Ketidakseimbangan gen menyebabkan penuaan karena sel dan organisme bekerja untuk tetap seimbang - apa yang dilambangkan dokter sebagai homeostasis," kataLuís A.N. Amaral dari Northwestern, seorang penulis senior studi tersebut. "Bayangkan seorang pelayan membawa nampan besar. Baki itu harus memiliki segalanya seimbang. Jika baki tidak seimbang, maka pelayan perlu berusaha ekstra untuk melawan ketidakseimbangan. Jika keseimbangan dalam aktivitas gen pendek dan panjang bergeser dalam suatu organisme, hal yang sama terjadi. Ini seperti penuaan adalah ketidakseimbangan halus ini, jauh dari keseimbangan. Perubahan kecil dalam gen tampaknya bukan masalah besar, tetapi perubahan halus ini membebani Anda, membutuhkan lebih banyak usaha."
Seorang ahli dalam sistem kompleks, Amaral adalah Profesor Teknik Kimia dan Biologi Erastus Otis Haven diSekolah Teknik McCormick Northwestern. Stoeger adalah seorang sarjana postdoctoral di laboratorium Amaral.
Melihat lintas usia
Untuk melakukan penelitian ini, para peneliti menggunakan berbagai kumpulan data besar, termasuk Genotype-Tissue Expression Project, sebuah bank jaringan yang didanai National Institutes of Health yang mengarsipkan sampel dari donor manusia untuk tujuan penelitian.
Tim peneliti pertama kali menganalisis sampel jaringan dari tikus - berusia 4 bulan, 9 bulan, 12 bulan, 18 bulan dan 24 bulan. Mereka memperhatikan panjang rata-rata gen bergeser antara usia 4 bulan dan 9 bulan, sebuah temuan yang mengisyaratkan proses dengan onset awal. Kemudian, tim menganalisis sampel dari tikus, berusia 6 bulan hingga 24 bulan, dan killifish, berusia 5 minggu hingga 39 minggu.
"Tampaknya sudah ada sesuatu yang terjadi di awal kehidupan, tetapi itu menjadi lebih jelas seiring bertambahnya usia," kata Stoeger. "Tampaknya, pada usia muda, sel-sel kita mampu melawan gangguan yang akan menyebabkan ketidakseimbangan dalam aktivitas gen. Lalu, tiba-tiba, sel-sel kita tidak lagi mampu melawannya."
Setelah menyelesaikan penelitian ini, para peneliti mengalihkan perhatian mereka ke manusia. Mereka melihat perubahan gen manusia dari usia 30 hingga 49, 50 hingga 69 dan kemudian 70 dan lebih tua. Perubahan aktivitas gen yang terukur menurut panjang gen sudah terjadi pada saat manusia mencapai usia paruh baya.
"Hasilnya untuk manusia sangat kuat karena kami memiliki lebih banyak sampel untuk manusia daripada untuk hewan lain," kata Amaral. "Itu juga menarik karena semua tikus yang kami pelajari identik secara genetik, jenis kelamin yang sama dan dibesarkan dalam kondisi laboratorium yang sama, tetapi manusia semuanya berbeda. Mereka semua meninggal karena penyebab yang berbeda dan pada usia yang berbeda. Kami menganalisis sampel dari pria dan wanita secara terpisah dan menemukan pola yang sama."
Perubahan 'tingkat sistem'
Pada semua hewan, para peneliti melihat perubahan halus pada ribuan gen yang berbeda di seluruh sampel. Ini berarti bahwa bukan hanya sebagian kecil gen yang berkontribusi terhadap penuaan. Penuaan, sebaliknya, ditandai oleh perubahan tingkat sistem.
Pandangan ini berbeda dari pendekatan biologis yang berlaku yang mempelajari efek gen tunggal. Sejak awal genetika modern pada awal abad ke-20, banyak peneliti berharap dapat menghubungkan banyak fenomena biologis yang kompleks dengan gen tunggal. Dan sementara beberapa penyakit, seperti hemofilia, memang dihasilkan dari mutasi gen tunggal, pendekatan sempit untuk mempelajari gen tunggal belum mengarah pada penjelasan untuk berbagai perubahan yang terjadi pada penyakit neurodegeneratif dan penuaan.
"Kami terutama berfokus pada sejumlah kecil gen, berpikir bahwa beberapa gen akan menjelaskan penyakit," kata Amaral. "Jadi, mungkin kami tidak fokus pada hal yang benar sebelumnya. Sekarang kita memiliki pemahaman baru ini, ini seperti memiliki instrumen baru. Ini seperti Galileo dengan teleskop, melihat ke luar angkasa. Melihat aktivitas gen melalui lensa baru ini akan memungkinkan kita untuk melihat fenomena biologis secara berbeda."
Wawasan panjang
Setelah mengumpulkan kumpulan data besar, banyak di antaranya digunakan dalam penelitian lain oleh para peneliti di Northwestern University Feinberg School of Medicine dan dalam studi di luar Northwestern, Stoeger bertukar pikiran tentang ide untuk memeriksa gen, berdasarkan panjangnya.
Panjang gen didasarkan pada jumlah nukleotida di dalamnya. Setiap rangkaian nukleotida diterjemahkan menjadi asam amino, yang kemudian membentuk protein. Gen yang sangat panjang, oleh karena itu, menghasilkan protein yang besar. Dan gen pendek menghasilkan protein kecil. Menurut Stoeger dan Amaral, sel perlu memiliki jumlah protein kecil dan besar yang seimbang untuk mencapai homeostasis. Masalah terjadi ketika keseimbangan itu keluar dari cengkeraman.
Meskipun para peneliti menemukan bahwa gen panjang dikaitkan dengan peningkatan umur, gen pendek juga memainkan peran penting dalam tubuh. Misalnya, gen pendek dipanggil untuk membantu melawan patogen.
"Beberapa gen pendek dapat memiliki keuntungan jangka pendek untuk bertahan hidup dengan mengorbankan umur akhir," kata Stoeger. "Jadi, di luar laboratorium penelitian, gen-gen pendek ini dapat membantu bertahan hidup dalam kondisi yang keras dengan mengorbankan memperpendek umur akhir hewan."
Dugaan hubungan dengan long COVID-19
Temuan ini juga dapat membantu menjelaskan mengapa tubuh membutuhkan waktu lebih lama untuk sembuh dari penyakit seiring bertambahnya usia. Bahkan dengan cedera sederhana seperti potongan kertas, kulit orang yang lebih tua membutuhkan waktu lebih lama untuk pulih. Karena ketidakseimbangan, sel memiliki cadangan lebih sedikit untuk menangkal cedera.
"Alih-alih hanya berurusan dengan luka, tubuh juga harus berurusan dengan ketidakseimbangan aktivitas ini," Amaral berhipotesis. "Ini bisa menjelaskan mengapa, seiring waktu dengan penuaan, kami tidak menangani tantangan lingkungan serta ketika kami masih muda."
Dan karena ribuan gen berubah di tingkat sistem, tidak masalah di mana penyakitnya dimulai. Ini berpotensi menjelaskan penyakit seperti long COVID-19. Meskipun seorang pasien mungkin pulih dari virus awal, tubuh mengalami kerusakan di tempat lain.
"Kami tahu kasus-kasus di mana infeksi - terutama infeksi virus - menyebabkan masalah lain di kemudian hari," kata Amaral. "Beberapa infeksi virus dapat menyebabkan kanker. Kerusakan bergerak menjauh dari lokasi yang terinfeksi dan mempengaruhi area lain dari tubuh kita, yang kemudian kurang mampu melawan tantangan lingkungan."
Harapan untuk intervensi medis
Para peneliti percaya temuan mereka dapat membuka tempat baru untuk pengembangan terapi, yang dirancang untuk membalikkan atau memperlambat penuaan. Terapi saat ini untuk mengobati penyakit, para peneliti berpendapat, hanya menargetkan gejala penuaan daripada penuaan itu sendiri. Amaral dan Stoeger membandingkannya dengan menggunakan Tylenol untuk mengurangi demam daripada mengobati penyakit yang menyebabkan demam.
"Demam dapat terjadi karena banyak, banyak alasan," kata Amaral. "Bisa disebabkan oleh infeksi, yang membutuhkan antibiotik untuk menyembuhkan, atau disebabkan oleh radang usus buntu, yang membutuhkan pembedahan. Di sini, itu hal yang sama. Masalahnya adalah ketidakseimbangan aktivitas gen. Jika Anda dapat membantu memperbaiki ketidakseimbangan, maka Anda dapat mengatasi konsekuensi hilir."
Penulis senior Northwestern lainnya termasukRichard Morimoto, seorang profesor biosains molekuler di Weinberg College of Arts and Sciences; Dr. Alexander Misharin, seorang profesor kedokteran di Feinberg; danDr. G.R. Scott Budinger, Profesor Penyakit Saluran Napas Ernest S. Bazley di Feinberg dan kepala perawatan paru dan kritis di Northwestern Medicine.
Studi, "Penuaan dikaitkan dengan ketidakseimbangan transkriptom terkait panjang sistemik," didukung oleh Kantor Asisten Menteri Pertahanan untuk Urusan Kesehatan, Departemen Pertahanan AS, Institut Kesehatan Nasional (nomor hibah AG068544, AG049665, AG054407, AG026647, AG057296, AG059579), Administrasi Veteran, National Science Foundation dan hadiah dari John dan Leslie McQuown.
• Studi baru menemukan bahwa sebagian besar perubahan tingkat molekuler yang terjadi selama penuaan dikaitkan dengan panjang gen
• Organisme menyeimbangkan aktivitas gen pendek dan panjang
• Penuaan disertai dengan pergeseran aktivitas gen menuju gen pendek, yang dikaitkan dengan penuaan yang dipercepat
• Peneliti: 'Penuaan adalah ketidakseimbangan halus, jauh dari keseimbangan' yang mengharuskan sel-sel Anda mengeluarkan lebih banyak upaya untuk berfungsi dengan baik
• Temuan dapat mengarah pada intervensi medis yang memperlambat atau bahkan membalikkan ciri biologis penuaan
EVANSTON, Ill. — Peneliti Northwestern University telah menemukan mekanisme yang sebelumnya tidak diketahui yang mendorong penuaan.
Dalam sebuah studi baru, para peneliti menggunakan kecerdasan buatan untuk menganalisis data dari berbagai jaringan, yang dikumpulkan dari manusia, tikus, tikus, dan killifish. Mereka menemukan bahwa panjang gen dapat menjelaskan sebagian besar perubahan tingkat molekuler yang terjadi selama penuaan.
Semua sel harus menyeimbangkan aktivitas gen panjang dan pendek. Para peneliti menemukan bahwa gen yang lebih panjang terkait dengan umur yang lebih panjang, dan gen yang lebih pendek terkait dengan umur yang lebih pendek. Mereka juga menemukan bahwa gen yang menua mengubah aktivitas mereka sesuai dengan panjangnya. Lebih khusus lagi, penuaan disertai dengan pergeseran aktivitas menuju gen pendek. Hal ini menyebabkan aktivitas gen dalam sel menjadi tidak seimbang.
Anehnya, temuan ini hampir universal. Para peneliti menemukan pola ini di beberapa hewan, termasuk manusia, dan di banyak jaringan (darah, otot, tulang dan organ, termasuk hati, jantung, usus, otak dan paru-paru) yang dianalisis dalam penelitian ini.
Temuan baru ini berpotensi mengarah pada intervensi yang dirancang untuk memperlambat laju — atau bahkan membalikkan — penuaan.
Studi ini akan diterbitkan pada 9 Desember di jurnal Nature Aging.
"Perubahan dalam aktivitas gen sangat, sangat kecil, dan perubahan kecil ini melibatkan ribuan gen," kataThomas Stoeger dari Northwestern, yang memimpin penelitian tersebut. "Kami menemukan perubahan ini konsisten di berbagai jaringan dan pada hewan yang berbeda. Kami menemukannya hampir di mana-mana. Saya merasa sangat elegan bahwa satu prinsip yang relatif ringkas tampaknya menjelaskan hampir semua perubahan aktivitas gen yang terjadi pada hewan seiring bertambahnya usia."
"Ketidakseimbangan gen menyebabkan penuaan karena sel dan organisme bekerja untuk tetap seimbang - apa yang dilambangkan dokter sebagai homeostasis," kataLuís A.N. Amaral dari Northwestern, seorang penulis senior studi tersebut. "Bayangkan seorang pelayan membawa nampan besar. Baki itu harus memiliki segalanya seimbang. Jika baki tidak seimbang, maka pelayan perlu berusaha ekstra untuk melawan ketidakseimbangan. Jika keseimbangan dalam aktivitas gen pendek dan panjang bergeser dalam suatu organisme, hal yang sama terjadi. Ini seperti penuaan adalah ketidakseimbangan halus ini, jauh dari keseimbangan. Perubahan kecil dalam gen tampaknya bukan masalah besar, tetapi perubahan halus ini membebani Anda, membutuhkan lebih banyak usaha."
Seorang ahli dalam sistem kompleks, Amaral adalah Profesor Teknik Kimia dan Biologi Erastus Otis Haven diSekolah Teknik McCormick Northwestern. Stoeger adalah seorang sarjana postdoctoral di laboratorium Amaral.
Melihat lintas usia
Untuk melakukan penelitian ini, para peneliti menggunakan berbagai kumpulan data besar, termasuk Genotype-Tissue Expression Project, sebuah bank jaringan yang didanai National Institutes of Health yang mengarsipkan sampel dari donor manusia untuk tujuan penelitian.
Tim peneliti pertama kali menganalisis sampel jaringan dari tikus - berusia 4 bulan, 9 bulan, 12 bulan, 18 bulan dan 24 bulan. Mereka memperhatikan panjang rata-rata gen bergeser antara usia 4 bulan dan 9 bulan, sebuah temuan yang mengisyaratkan proses dengan onset awal. Kemudian, tim menganalisis sampel dari tikus, berusia 6 bulan hingga 24 bulan, dan killifish, berusia 5 minggu hingga 39 minggu.
"Tampaknya sudah ada sesuatu yang terjadi di awal kehidupan, tetapi itu menjadi lebih jelas seiring bertambahnya usia," kata Stoeger. "Tampaknya, pada usia muda, sel-sel kita mampu melawan gangguan yang akan menyebabkan ketidakseimbangan dalam aktivitas gen. Lalu, tiba-tiba, sel-sel kita tidak lagi mampu melawannya."
Setelah menyelesaikan penelitian ini, para peneliti mengalihkan perhatian mereka ke manusia. Mereka melihat perubahan gen manusia dari usia 30 hingga 49, 50 hingga 69 dan kemudian 70 dan lebih tua. Perubahan aktivitas gen yang terukur menurut panjang gen sudah terjadi pada saat manusia mencapai usia paruh baya.
"Hasilnya untuk manusia sangat kuat karena kami memiliki lebih banyak sampel untuk manusia daripada untuk hewan lain," kata Amaral. "Itu juga menarik karena semua tikus yang kami pelajari identik secara genetik, jenis kelamin yang sama dan dibesarkan dalam kondisi laboratorium yang sama, tetapi manusia semuanya berbeda. Mereka semua meninggal karena penyebab yang berbeda dan pada usia yang berbeda. Kami menganalisis sampel dari pria dan wanita secara terpisah dan menemukan pola yang sama."
Perubahan 'tingkat sistem'
Pada semua hewan, para peneliti melihat perubahan halus pada ribuan gen yang berbeda di seluruh sampel. Ini berarti bahwa bukan hanya sebagian kecil gen yang berkontribusi terhadap penuaan. Penuaan, sebaliknya, ditandai oleh perubahan tingkat sistem.
Pandangan ini berbeda dari pendekatan biologis yang berlaku yang mempelajari efek gen tunggal. Sejak awal genetika modern pada awal abad ke-20, banyak peneliti berharap dapat menghubungkan banyak fenomena biologis yang kompleks dengan gen tunggal. Dan sementara beberapa penyakit, seperti hemofilia, memang dihasilkan dari mutasi gen tunggal, pendekatan sempit untuk mempelajari gen tunggal belum mengarah pada penjelasan untuk berbagai perubahan yang terjadi pada penyakit neurodegeneratif dan penuaan.
"Kami terutama berfokus pada sejumlah kecil gen, berpikir bahwa beberapa gen akan menjelaskan penyakit," kata Amaral. "Jadi, mungkin kami tidak fokus pada hal yang benar sebelumnya. Sekarang kita memiliki pemahaman baru ini, ini seperti memiliki instrumen baru. Ini seperti Galileo dengan teleskop, melihat ke luar angkasa. Melihat aktivitas gen melalui lensa baru ini akan memungkinkan kita untuk melihat fenomena biologis secara berbeda."
Wawasan panjang
Setelah mengumpulkan kumpulan data besar, banyak di antaranya digunakan dalam penelitian lain oleh para peneliti di Northwestern University Feinberg School of Medicine dan dalam studi di luar Northwestern, Stoeger bertukar pikiran tentang ide untuk memeriksa gen, berdasarkan panjangnya.
Panjang gen didasarkan pada jumlah nukleotida di dalamnya. Setiap rangkaian nukleotida diterjemahkan menjadi asam amino, yang kemudian membentuk protein. Gen yang sangat panjang, oleh karena itu, menghasilkan protein yang besar. Dan gen pendek menghasilkan protein kecil. Menurut Stoeger dan Amaral, sel perlu memiliki jumlah protein kecil dan besar yang seimbang untuk mencapai homeostasis. Masalah terjadi ketika keseimbangan itu keluar dari cengkeraman.
Meskipun para peneliti menemukan bahwa gen panjang dikaitkan dengan peningkatan umur, gen pendek juga memainkan peran penting dalam tubuh. Misalnya, gen pendek dipanggil untuk membantu melawan patogen.
"Beberapa gen pendek dapat memiliki keuntungan jangka pendek untuk bertahan hidup dengan mengorbankan umur akhir," kata Stoeger. "Jadi, di luar laboratorium penelitian, gen-gen pendek ini dapat membantu bertahan hidup dalam kondisi yang keras dengan mengorbankan memperpendek umur akhir hewan."
Dugaan hubungan dengan long COVID-19
Temuan ini juga dapat membantu menjelaskan mengapa tubuh membutuhkan waktu lebih lama untuk sembuh dari penyakit seiring bertambahnya usia. Bahkan dengan cedera sederhana seperti potongan kertas, kulit orang yang lebih tua membutuhkan waktu lebih lama untuk pulih. Karena ketidakseimbangan, sel memiliki cadangan lebih sedikit untuk menangkal cedera.
"Alih-alih hanya berurusan dengan luka, tubuh juga harus berurusan dengan ketidakseimbangan aktivitas ini," Amaral berhipotesis. "Ini bisa menjelaskan mengapa, seiring waktu dengan penuaan, kami tidak menangani tantangan lingkungan serta ketika kami masih muda."
Dan karena ribuan gen berubah di tingkat sistem, tidak masalah di mana penyakitnya dimulai. Ini berpotensi menjelaskan penyakit seperti long COVID-19. Meskipun seorang pasien mungkin pulih dari virus awal, tubuh mengalami kerusakan di tempat lain.
"Kami tahu kasus-kasus di mana infeksi - terutama infeksi virus - menyebabkan masalah lain di kemudian hari," kata Amaral. "Beberapa infeksi virus dapat menyebabkan kanker. Kerusakan bergerak menjauh dari lokasi yang terinfeksi dan mempengaruhi area lain dari tubuh kita, yang kemudian kurang mampu melawan tantangan lingkungan."
Harapan untuk intervensi medis
Para peneliti percaya temuan mereka dapat membuka tempat baru untuk pengembangan terapi, yang dirancang untuk membalikkan atau memperlambat penuaan. Terapi saat ini untuk mengobati penyakit, para peneliti berpendapat, hanya menargetkan gejala penuaan daripada penuaan itu sendiri. Amaral dan Stoeger membandingkannya dengan menggunakan Tylenol untuk mengurangi demam daripada mengobati penyakit yang menyebabkan demam.
"Demam dapat terjadi karena banyak, banyak alasan," kata Amaral. "Bisa disebabkan oleh infeksi, yang membutuhkan antibiotik untuk menyembuhkan, atau disebabkan oleh radang usus buntu, yang membutuhkan pembedahan. Di sini, itu hal yang sama. Masalahnya adalah ketidakseimbangan aktivitas gen. Jika Anda dapat membantu memperbaiki ketidakseimbangan, maka Anda dapat mengatasi konsekuensi hilir."
Penulis senior Northwestern lainnya termasukRichard Morimoto, seorang profesor biosains molekuler di Weinberg College of Arts and Sciences; Dr. Alexander Misharin, seorang profesor kedokteran di Feinberg; danDr. G.R. Scott Budinger, Profesor Penyakit Saluran Napas Ernest S. Bazley di Feinberg dan kepala perawatan paru dan kritis di Northwestern Medicine.
Studi, "Penuaan dikaitkan dengan ketidakseimbangan transkriptom terkait panjang sistemik," didukung oleh Kantor Asisten Menteri Pertahanan untuk Urusan Kesehatan, Departemen Pertahanan AS, Institut Kesehatan Nasional (nomor hibah AG068544, AG049665, AG054407, AG026647, AG057296, AG059579), Administrasi Veteran, National Science Foundation dan hadiah dari John dan Leslie McQuown.
."¥¥¥".
."$$$".
No comments:
Post a Comment
Informations From: Omnipoten